诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

始终牢记“五个必由之路”******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：郑丽平（上海交通大学马克思主义学院教授、教育部习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员）

　　党的二十大报告明确指出，坚持党的全面领导是坚持和发展中国特色社会主义的必由之路，中国特色社会主义是实现中华民族伟大复兴的必由之路，团结奋斗是中国人民创造历史伟业的必由之路，贯彻新发展理念是新时代我国发展壮大的必由之路，全面从严治党是党永葆生机活力、走好新的赶考之路的必由之路。“五个必由之路”源自中国共产党百年奋斗的光辉历史，源自中国特色社会主义形成发展的伟大实践，更源自新时代十年的伟大成就和历史性变革，是我们党在长期实践中得出的至关重要的规律性认识，必须倍加珍惜、始终坚持。始终牢记“五个必由之路”，深刻理解蕴含其中的规律性认识，才能引领和保障中国特色社会主义巍巍巨轮乘风破浪、行稳致远。

　　1.坚持党的全面领导是坚持和发展中国特色社会主义的必由之路

　　办好中国的事情，关键在党。“坚持党的全面领导是坚持和发展中国特色社会主义的必由之路”的重要论断，揭示了党的领导与中国特色社会主义的关系，昭示了我们党对马克思主义建党学说和社会主义发展规律的认识达到新的高度。

　　中国特色社会主义是中国共产党团结带领人民历经百年奋斗开创的。中国共产党的领导是中国特色社会主义最本质的特征。回望历史，中国从四分五裂、一盘散沙到高度统一、民族团结，从积贫积弱、一穷二白到全面小康、繁荣富强，从被动挨打、饱受欺凌到独立自主、坚定自信，仅用几十年时间就走完发达国家几百年走过的工业化历程，创造了经济快速发展和社会长期稳定两大奇迹。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央统筹中华民族伟大复兴战略全局和世界百年未有之大变局，全面贯彻党的基本理论、基本路线、基本方略，统揽伟大斗争、伟大工程、伟大事业、伟大梦想，采取一系列战略性举措，推进一系列变革性实践，实现一系列突破性进展，取得一系列标志性成果，经受住了来自政治、经济、意识形态、自然界等方面的风险挑战考验，党和国家事业取得历史性成就、发生历史性变革。事实雄辩地证明，中国人民和中华民族之所以能够扭转近代以后的历史命运、取得今天的伟大成就，最根本的是有中国共产党的坚强领导。

　　事在四方，要在中央。要治理好我们这样的大党大国，必须做到坚决维护党中央权威和集中统一领导。新征程上，夺取新时代中国特色社会主义新胜利，从根本上讲还是要靠党的领导这个“定海神针”，自觉维护党中央权威和集中统一领导，使党更好发挥总揽全局、协调各方的领导核心作用。坚持和加强党的全面领导，首先要深刻领悟“两个确立”的决定性意义，坚定维护党中央权威和集中统一领导。只要坚定不移坚持党的全面领导，我们就一定能够确保全党全国拥有团结奋斗的强大政治凝聚力、发展自信心，集聚起守正创新、共克时艰的强大力量，形成风雨来袭时全体人民最可靠的主心骨。

　　2.中国特色社会主义是实现中华民族伟大复兴的必由之路

　　方向决定道路，道路决定命运。“中国特色社会主义是实现中华民族伟大复兴的必由之路”的重要论断进一步深化了对坚持和发展中国特色社会主义的规律性认识，为全党全国各族人民奋进新征程指明前进方向。

　　一个国家实行什么样的主义，关键要看这个主义能否解决这个国家面临的历史性课题。近代中国积贫积弱、任人宰割，无数仁人志士为挽救民族危亡、实现民族振兴上下求索，各种主义和思潮轮番登场，但都没能解决中国的前途和命运问题。最终，用马克思主义武装起来的中国共产党领导中国人民建立新中国、开创并成功推进中国特色社会主义，使中国大踏步赶上了时代。党的十八大以来，党团结带领人民创造了前所未有的伟大奇迹：平均每年1000多万人脱贫，相当于一个中等国家的人口脱贫，脱贫攻坚的阳光照耀到了每一个角落，我国脱贫攻坚战取得了全面胜利，完成了消除绝对贫困的艰巨任务……新时代中国特色社会主义显示出强大生机活力，为实现中华民族伟大复兴提供了更为完善的制度保证、更为坚实的物质基础、更为主动的精神力量。事实雄辩地证明：中国特色社会主义是党和人民历经千辛万苦、付出巨大代价取得的根本成就，是实现中华民族伟大复兴的正确道路。这条道路走得对、走得通，而且也一定能够走得稳、走得好。

　　中国特色社会主义，既是我们必须不断推进的伟大事业，又是我们开创未来的根本保证。习近平总书记深刻指出：“走自己的路，是党的全部理论和实践立足点，更是党百年奋斗得出的历史结论。”当前，百年变局与世纪疫情交织叠加，世界进入动荡变革期。面对风云变幻的国际形势，从容应对关系我国改革发展稳定全局的一系列风险考验，需要进行具有许多新的历史特点的伟大斗争，必须坚持和完善中国特色社会主义制度、推进国家治理体系和治理能力现代化，运用制度威力应对风险挑战的冲击。只要我们始终不渝走中国特色社会主义道路，保持政治定力，坚持实干兴邦，就一定能够战胜前进道路上的一切艰难险阻，不断实现人民对美好生活的向往，迎来中华民族伟大复兴的光明前景。

　　3.团结奋斗是中国人民创造历史伟业的必由之路

　　“团结奋斗是中国人民创造历史伟业的必由之路”这一重要论述既深刻揭示党和人民奋进历程积累的宝贵经验，又鲜明发出奋进新征程、建功新时代的伟大号召，饱含着坚定的历史自信和强烈的历史担当。

　　力量生于团结，幸福源自奋斗。浴血奋战的革命岁月，我们党坚持紧紧依靠群众、广泛发动群众，与人民同甘共苦、团结奋斗，共同书写了民族独立、人民解放的壮丽史诗。发愤图强的建设时期，党领导全国各族人民广泛团结起来，携手并肩、战天斗地，实现了一穷二白、人口众多的东方大国大步迈进社会主义社会的伟大飞跃，并取得巨大成就。大潮激荡的改革年代，党充分激发蕴藏在人民群众中的创造伟力，团结带领人民大胆试、勇敢闯，大踏步赶上了时代。特别是党的十八大以来，面对前所未有的困难和挑战，以习近平同志为核心的党中央紧紧依靠人民，稳经济、促发展，战贫困、建小康，控疫情、抗大灾，应变局、化危机，攻克了一个个看似不可攻克的难关险阻，创造了一个个令人刮目相看的人间奇迹。事实雄辩地证明：党和人民取得的一切成就都是团结奋斗的结果，是党和人民一道拼出来、干出来、奋斗出来的，团结奋斗是中国共产党和中国人民最显著的精神标识。

　　团结才能胜利，奋斗才会成功。我们靠团结奋斗创造了辉煌历史，还要靠团结奋斗开辟美好未来。习近平总书记指出，“全党全国各族人民要在党的旗帜下团结成‘一块坚硬的钢铁’，心往一处想、劲往一处使，推动中华民族伟大复兴号巨轮乘风破浪、扬帆远航”。新征程上，我们还将面临种种可以预见和难以预见的风险挑战，甚至会遇到难以想象的惊涛骇浪。越是环境复杂，越需要勠力同心、众志成城的团结合力；越是征程壮阔，越需要踔厉奋发、笃行不怠的奋斗精神。只要在党的领导下全国各族人民团结一心、众志成城，敢于斗争、善于斗争，我们就一定能战胜前进道路上的一切困难，汇聚起奋进新征程、建功新时代的磅礴力量，继续创造令人刮目相看的新的奇迹。

　　4.贯彻新发展理念是新时代我国发展壮大的必由之路

　　新发展理念，是在深刻总结国内外发展经验教训的基础上形成的，也是在深刻分析国内外发展大势的基础上形成的，集中反映了我们党对经济社会发展规律的新认识。

　　我们党领导人民治国理政，很重要的一个方面就是要回答好实现什么样的发展、怎样实现发展这个重大问题。进入新时代，我国经济社会发展的阶段性特征已经从“有没有”转向“好不好”，原有的发展理念已经不能适应新的发展要求。以习近平同志为核心的党中央深刻总结国内外发展经验教训、深刻分析国内外发展大势，创造性地提出创新、协调、绿色、开放、共享的新发展理念，系统回答了关于发展的目的、动力、方式、路径等一系列理论和实践问题，具有很强的战略性、纲领性、引领性。十年来，在新发展理念引领下，我国实现了从高速增长阶段向高质量发展阶段的历史性转变，经济实力实现历史性跃升，国内生产总值从54万亿元增长到114万亿元，人均国内生产总值超1.2万美元，经济总量占世界经济的比重达18.5%，提高7.2个百分点，稳居世界第二位。事实雄辩地表明，新发展理念是指挥棒、红绿灯，是我国新时代发展思路、发展方向、发展着力点的集中体现，是管全局、管根本、管长远的导向。

　　当前，我国已在全面建成小康社会、实现第一个百年奋斗目标的基础上，开启全面建设社会主义现代化国家新征程、向第二个百年奋斗目标进军。我国经济发展的前景十分光明、任务十分繁重，同时，我国发展内外环境发生深刻变化，机遇和挑战都有新的发展变化。习近平总书记强调：“全党必须完整、准确、全面贯彻新发展理念。”新征程上，要把新发展理念贯彻到经济社会发展全过程和各领域。坚持从根本宗旨把握新发展理念，从问题导向把握新发展理念，从忧患意识把握新发展理念。只要完整、准确、全面贯彻新发展理念，加快构建新发展格局，推动高质量发展，加快实现科技自立自强，我们就一定能够不断提高我国发展的竞争力和持续力，在日趋激烈的国际竞争中把握主动、赢得未来。

　　5.全面从严治党是党永葆生机活力、走好新的赶考之路的必由之路

　　打铁必须自身硬。“全面从严治党是党永葆生机活力、走好新的赶考之路的必由之路”这一重要论断揭示了全面从严治党和党长期执政规律，开辟了百年大党自我革命的新境界。

　　作为一个长期执政的大党，如何跳出治乱兴衰的历史周期率？这是党长期面临的严峻考验。我们党能够从最初的50多名党员发展到今天的9600多万名党员，战胜一个又一个困难，取得一个又一个胜利，关键在于始终坚持党要管党、全面从严治党。党的十八大以来，面对管党治党宽松软的状况，以习近平同志为核心的党中央以“十年磨一剑”的定力推进全面从严治党，以“得罪千百人、不负十四亿”的使命担当开展了史无前例的反腐败斗争，打了一套自我革命的“组合拳”，针对“七个有之”等严重影响党的形象和威信、严重损害党群干群关系的突出问题，祛疴治乱，不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，“打虎”“拍蝇”“猎狐”多管齐下，刹住了一些多年未刹住的歪风邪气，解决了许多长期没有解决的顽瘴痼疾，清除了党、国家、军队内部存在的严重隐患，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固。经过坚决斗争，党在革命性锻造中更加坚强，党群、干群关系更加密切，党心民心更加凝聚，党的执政根基坚如磐石。事实雄辩地证明，自我革命是我们党跳出历史周期率的第二个答案。

　　“自知者英，自胜者雄。”民族复兴梦想越接近，改革开放任务越繁重，越要加强党的建设。我们党面临的“四大考验”“四种危险”是长期的、复杂的、严峻的。新征程上，我们要坚持党中央集中统一领导，在各级党组织和广大党员干部中强化政治意识、大局意识、核心意识、看齐意识，确保在思想上政治上行动上始终同党中央保持高度一致。继续大力弘扬伟大建党精神，不忘初心使命，牢记全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上，不断增强党自我净化、自我完善、自我革新、自我提高能力，提高党的领导水平和执政水平、增强拒腐防变和抵御风险能力，确保党永远不变质、不变色、不变味，使党始终成为中国特色社会主义事业的坚强领导核心。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 06版）